Après des études de philosophie et de lettres (hypokhâgne et khâgne) au lycée Fénelon, notamment aux côtés de son ami Emmanuel Bourdieu, futur cinéaste, fils du sociologue Pierre Bourdieu, il entre au Cours Florent avant d'intégrer le Conservatoire national supérieur d'art dramatique dans les classes de Viviane Théophilidès, Michel Bouquet et Jean-Pierre Vincent, puis à la Comédie-Française en 1997, et il en est devenu sociétaire en 2000.
C'est le frère du réalisateur Bruno Podalydès.
Depuis quelques années, le comédien prête également sa voix à la lecture de grands textes de la littérature tels que le Spleen de Paris de Baudelaire, Les rêveries du Promeneur Solitaire de Rousseau, le Neveu de Rameau de Diderot,...).
